Trastuzumab duocarmazine สำหรับมะเร็งเต้านม

พื้นหลัง

Trastuzumab-Duocarmazine เป็นคอนจูเกตแอนติบอดีต่อยาใหม่ที่ตอบสนองต่อ HER2 Duocarmazin ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ถูกจับกับ trastuzumab ผ่านตัวเชื่อมโควาเลนต์ การศึกษาก่อนคลินิกแสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ต้านมะเร็งที่มีแนวโน้มในรูปแบบต่างๆ

ตั้งเป้าหมาย

ทีมวิทยาศาสตร์ที่นำโดยศาสตราจารย์ Udai Banerji จากหน่วยพัฒนายาที่สถาบันวิจัยมะเร็งและ The Royal Marsden ในลอนดอนสหราชอาณาจักรได้ทำการตรวจสอบความปลอดภัยและกิจกรรมของ trastuzumab duocarmazine ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่เป็นของแข็งขั้นสูงในการศึกษาครั้งแรกของมนุษย์ [ 1].

ระเบียบวิธี

การศึกษานี้ประกอบด้วยการศึกษาการเพิ่มขนาดยาและการศึกษาการขยายขนาดยาในระยะต่อมาของระยะทางคลินิก 1 กลุ่มผู้ป่วยที่เพิ่มขนาดยา ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีอายุ 18 ปีขึ้นไปที่มีเนื้องอกในระดับสูงหรือระยะแพร่กระจายที่มีระดับ HER2 แตกต่างกันที่โรงพยาบาลวิชาการสามแห่งในเบลเยียม เนเธอร์แลนด์และสหราชอาณาจักรรวมถึงสถานะที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษามะเร็งมาตรฐาน

ขั้นตอนการขยายขนาดยาดำเนินการกับกลุ่มผู้ป่วยแยกจากโรงพยาบาล 15 ​​แห่งในเบลเยียมเนเธอร์แลนด์สเปนและสหราชอาณาจักร ผู้ป่วยเหล่านี้มีอายุ 18 ปีขึ้นไปและมีมะเร็งเต้านมกระเพาะปัสสาวะหรือเยื่อบุโพรงมดลูกที่มีการแสดงออกของ HER2 ที่ตรวจพบภูมิคุ้มกันทางภูมิคุ้มกันในระดับ 1+ ขึ้นไปและเป็นโรคที่วัดได้ตามเกณฑ์การประเมินการตอบสนองของเนื้องอกที่เป็นของแข็ง (RECIST)

Trastuzumab duocarmazine ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำในวันที่ 1 ของแต่ละรอบสามสัปดาห์ ในระยะการเพิ่มขนาดยา trastuzumab duocarmazine ให้ในขนาด 0.3 มก. / กก. ถึง 2.4 มก. / กก. (การออกแบบ 3 + 3) จนกว่าการลุกลามของโรคหรือความเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้

จุดสิ้นสุดหลักของระยะการเพิ่มขนาดยาคือการประเมินความปลอดภัยและการกำหนดขนาดยาที่แนะนำสำหรับระยะที่สองของการศึกษา (ระยะขยายขนาดยา) จุดสิ้นสุดหลักของระยะการขยายขนาดยาคือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (การตอบสนองทั้งหมดหรือบางส่วน) ตามที่ผู้วิจัยประเมินโดยใช้ RECIST

ผล

ระหว่างวันที่ 30 ตุลาคม 2557 ถึง 2 เมษายน 2561 มีผู้ป่วย 39 รายเข้ารับการรักษาและได้รับการรักษาในระยะเพิ่มขนาดยาและ 146 รายที่อยู่ในระยะขยายขนาดยา

ในระยะการเพิ่มขนาดยาผลพิษที่ จำกัด ขนาดยา (การเสียชีวิตจากโรคปอดบวม) เกิดขึ้นในปริมาณสูงสุดที่ให้ (2.4 มก. / กก.) การเสียชีวิตอีกครั้งเกิดขึ้นในระยะการเพิ่มขนาดยา (กลุ่ม 1.5 มก. / กก.) เนื่องจากการลุกลามของโรค สาเหตุนี้เกิดจากความเสื่อมโทรมของสภาพร่างกายโดยทั่วไปของผู้ป่วยในระยะการเพิ่มขนาดยามีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา keratitis (n = 3) และความเหนื่อยล้าระดับที่สามถึงสี่ (n = 2) มากกว่าหนึ่งครั้ง จากข้อมูลที่มีอยู่ทั้งหมดปริมาณที่แนะนำสำหรับการศึกษาระยะที่ 2 ตั้งไว้ที่ 1.2 มก. / กก.

มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาอย่างรุนแรงใน 16 (11%) ของผู้ป่วย 146 รายในช่วงขยายขนาดยา ปฏิกิริยาที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการฉีดยา (n = 2 [1%]) และหายใจลำบาก (n = 2 [1%]) อาการไม่พึงประสงค์จากการรักษาที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ ความเหนื่อยล้า (48 [33%] ของผู้ป่วย 146 ราย) เยื่อบุตาอักเสบ (45 [31%]) และตาแห้ง (45 [31%]) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ (104 [71%] จาก 146 คน) มีอาการไม่พึงประสงค์อย่างน้อยหนึ่งครั้งโดยมีผู้ป่วย 10 ราย (7%) จาก 146 รายที่รายงานเหตุการณ์ในระดับ 3

ไม่มีผู้ป่วยเสียชีวิตจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ผู้ป่วยสี่รายเสียชีวิตจากการลุกลามของโรคเนื่องจากตับวาย (n = 1) เลือดออกในทางเดินอาหารส่วนบน (n = 1) การสลายตัวของระบบประสาท (n = 1) และไตวาย (n = 1)

ในระยะขยายขนาดยา 16 (33%) ของผู้ป่วยที่ได้รับการประเมิน 48 รายที่เป็นมะเร็งเต้านม HER2-positive มีปฏิกิริยาตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ปฏิกิริยาบางส่วนทั้งหมด) ตาม RECIST เก้า (28%) ของผู้ป่วย 32 รายที่มีระดับ HER2 ต่ำและมะเร็งเต้านมที่รับฮอร์โมนบวกและหก (40%) ของผู้ป่วย 15 รายที่มีระดับ HER2 ต่ำและมะเร็งเต้านมเชิงลบของตัวรับฮอร์โมนได้รับการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ปฏิกิริยาบางส่วนทั้งหมด) นอกจากนี้ยังพบปฏิกิริยาบางส่วนในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะอาหาร 1 คน (6%) ใน 16 คนใน 4 คน (25%) จาก 16 คนที่เป็นมะเร็งท่อปัสสาวะและใน 5 คน (39%) จาก 13 คนที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

สรุป

ผู้เขียนศึกษาสรุปจากข้อมูลว่าการใช้ trastuzumab ร่วมกับ duocarmazine แสดงให้เห็นถึงกิจกรรมทางคลินิกที่โดดเด่นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาอย่างหนักที่เป็นมะเร็งระยะแพร่กระจาย HER2 ซึ่งรวมถึงมะเร็งเต้านมที่ดื้อต่อ HER2-positive trastuzumab emtansine ที่มีระดับ HER2 ต่ำและมีความปลอดภัยที่สามารถควบคุมได้ การตรวจสอบเพิ่มเติมเกี่ยวกับ trastuzumab duocarmazine ในมะเร็งเต้านม HER2-positive กำลังดำเนินอยู่ กำลังมีการเตรียมการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับมะเร็งเต้านมที่มีระดับ HER2 ต่ำและมะเร็งที่แสดงออกถึง HER2 อื่น ๆ

การศึกษานี้ลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov ภายใต้หมายเลข NCT02277717 และได้รับทุนจาก Synthon Biopharmaceuticals

!-- GDPR -->