แผนที่การเปลี่ยนแปลงของ epigenetic ใน CLL ที่พัฒนาขึ้น

พื้นหลัง

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lymphocytic เรื้อรังเป็นมะเร็งเม็ดเลือดชนิดหนึ่งที่พบบ่อยที่สุดในผู้ใหญ่ โดยส่วนใหญ่จะค้นพบโดยบังเอิญในระหว่างการตรวจสุขภาพตามปกติเนื่องจากอาจทำให้ค่าเลือดเปลี่ยนแปลงได้ ตัวอย่างเช่นต่อมน้ำเหลืองมักได้รับผลกระทบเช่นกันม้ามและตับขยายใหญ่ขึ้นผิวพรรณเปลี่ยนไปหรืออ่อนเพลียและความไวต่อการติดเชื้อเพิ่มขึ้น

สิ่งที่ทำให้เกิด CLL ไม่เป็นที่รู้จักมานาน ตรงกันข้ามกับมะเร็งบางชนิดไม่มีการกลายพันธุ์ของยีน CLL เพียงชนิดย่อยเดียวเท่านั้นที่แสดงเส้นทางการส่งสัญญาณตัวรับ B-cell ที่เปลี่ยนแปลงซึ่งเป็นตัวรับที่มีความสำคัญในระบบภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตามเป็นที่สงสัยกันมานานแล้วว่าสัญญาณ epigenetic ใน DNA อาจเปลี่ยนแปลงได้และมีส่วนรับผิดชอบหากมะเร็งในเลือดพัฒนาขึ้น ตัวอย่างเช่นสัญญาณ epigenetic เหล่านี้เป็นกลุ่มสารเคมีขนาดเล็กที่เชื่อมต่อกับ DNA หรือโปรตีนที่จับกับ DNA ได้ (ฮิสโตน) (เช่นโดยกลุ่ม methyl หรือ acetyl) พวกเขาสามารถช่วยในการเปิดหรือปิดบางส่วนของ DNA ได้โดยไม่ต้องเปลี่ยน DNA เองดังนั้นจึงเปิดใช้งานหรือปิดการทำงานของยีน หากเกิดข้อผิดพลาดในสัญญาณ epigenetic เหล่านี้จะไม่สามารถอ่านยีนได้อย่างถูกต้องหรือฟังก์ชันถูกระงับ จากนั้นเซลล์ที่ป่วยจะไม่ทำลายตัวเองอีกต่อไปตัวอย่างเช่นหรือยีนที่ควรจะป้องกันมะเร็งจากการพัฒนาจะถูกปิดลง

ใน CLL เซลล์ที่เป็นโรคมักมีกิจกรรมของยีนที่ผิดปกติอย่างมาก ดีเอ็นเอของพวกเขามักจะมีเมทิลแอลกอฮอล์น้อยกว่าในเซลล์ที่มีสุขภาพดี สิ่งนี้ทำให้นักวิจัยสงสัยมานานแล้วว่า epigenetics มีบทบาทสำคัญในการพัฒนามะเร็งเม็ดเลือด อย่างไรก็ตามไม่มีข้อมูลโดยละเอียดเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของ epigenetics จนกว่าการศึกษาโดยทีมวิจัยที่นำโดย Daniel Mertens และ Karsten Rippe จากศูนย์วิจัยมะเร็งเยอรมันในไฮเดลเบิร์กและเพื่อนร่วมงานจากทั่วประเทศเยอรมนี ในเดือนพฤษภาคม 2019 พวกเขาได้ตีพิมพ์บทความเกี่ยวกับ epigenetics ในวารสาร Molecular Systems Biology

ตั้งเป้าหมาย

จุดมุ่งหมายของโครงการวิจัยคือการทำแผนที่การเปลี่ยนแปลงของ epigenetic ในเซลล์ CLL นักวิทยาศาสตร์หวังว่าจะสามารถติดตามต้นกำเนิดของ CLL และค้นหาเป้าหมายใหม่สำหรับยาเสพติดได้

ระเบียบวิธี

ในฐานะที่เป็นส่วนหนึ่งของการศึกษานักวิทยาศาสตร์ได้วิเคราะห์ตัวอย่างจากผู้ป่วย CLL 23 คนและกลุ่มตัวอย่างจากฐานข้อมูลสิบเจ็ดตัวอย่างจากอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีในวัยเดียวกันที่มีเซลล์ B ที่ไม่เป็นมะเร็งเป็นกลุ่มเปรียบเทียบ กลุ่มตัวอย่างทั้งหมดมาจากผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาด้วย CLL มาก่อน ข้อมูลทางพันธุกรรมของเซลล์ CD19-positive B ถูกดึงออกมาจากตัวอย่างผ่านการบำบัดล่วงหน้าและวิเคราะห์ด้วยวิธีการต่างๆ มุ่งเน้นไปที่การจัดลำดับจีโนมเมธิเลชันของดีเอ็นเอการปรับเปลี่ยนฮิสโตนตำแหน่งนิวคลีโอโซมรูปแบบปัจจัยการถอดความเฉพาะเช่น EBF1 และ CTCF และการถอดเสียงของเซลล์ B ข้อมูลถูกวิเคราะห์ด้วยคอมพิวเตอร์เพื่อสร้างแผนที่เมทิลเลชั่น มีอยู่ใน European Genome-Phenome Archive ภายใต้หมายเลขภาคยานุวัติ EGAS00001002518

ผล

ในกลุ่มตัวอย่างจากผู้ป่วย CLL นักวิทยาศาสตร์พบการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญของสัญญาณ epigenetic เมื่อเทียบกับตัวอย่างจากกลุ่มเปรียบเทียบที่มีสุขภาพดี "การวิเคราะห์ของเราแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงครั้งใหญ่ในการถอดเสียงเฉพาะ CLL อาจเป็นผลมาจากลักษณะของโครมาตินที่ไม่ได้รับการควบคุมและกิจกรรมที่เปลี่ยนไปของเครือข่ายปัจจัยการถอดความในพื้นที่ด้านล่างทางเดินสัญญาณขนาดเล็กโดยรอบ" นักวิทยาศาสตร์เขียนในงานของพวกเขา

ตัวอย่างเช่นฮิสโตนมีการ deacetylated มากขึ้น ครึ่งหนึ่งของจีโนมถูก demethylated บางส่วนอาจเกิดจากปัจจัยการถอดความ CTCF Histone methylation ในเซลล์ CLL ยังแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงตัวอย่างเช่นการกระจาย H3K4me3 ซึ่งเป็นการปรับเปลี่ยนทางเคมี epigenetic ที่ช่วยควบคุมการทำงานของยีน พื้นที่โปรโมเตอร์ก็เปลี่ยนไปเช่นกันจำนวนนิวคลีโอโซมในเซลล์ CLL เพิ่มขึ้น นักวิทยาศาสตร์ยังพบว่านิวคลีโอโซมในบริเวณโปรโมเตอร์มากกว่าในกลุ่มเปรียบเทียบบริเวณที่เพิ่มประสิทธิภาพมีการใช้งานในรูปแบบที่แตกต่างกันรวมถึงบริเวณที่เพิ่มประสิทธิภาพที่เกี่ยวข้องกับยีนเป้าหมาย

สรุป

จากการวิจัยของพวกเขานักวิทยาศาสตร์ประสบความสำเร็จในการแยกย่อยสาเหตุของ CLL "ในการศึกษาปัจจุบันของเราเราได้สร้างแผนที่เกือบสมบูรณ์ของสัญญาณ epigenetic ที่สำคัญที่สุดซึ่งมีการเปลี่ยนแปลงในมะเร็งเม็ดเลือดขาว lymphocytic (CLL) เมื่อเทียบกับเซลล์ที่มีสุขภาพดี" Karsten Rippe อธิบาย นี่เป็นสิ่งสำคัญในการค้นหาเป้าหมายใหม่สำหรับยาเสพติดและเพื่อให้สามารถคาดการณ์ได้ดีขึ้นว่าโรค CLL แต่ละชนิดจะพัฒนาอย่างไร ในขั้นตอนต่อไปนักวิทยาศาสตร์ต้องการทราบว่ายามีผลต่อโปรแกรม epigenetic ของเซลล์อย่างไรและสามารถทำนายความสำเร็จของการรักษาได้อย่างไรด้วยความช่วยเหลือของการตรวจสอบสัญญาณ epigenetic