Antisense oligonucleotide เป็นแนวทางการรักษาเชิงสาเหตุสำหรับโรค Huntington หรือไม่?

พื้นหลัง

โรคฮันติงตันเป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นลักษณะเด่นของ autosomal เป็นโรคเกี่ยวกับระบบประสาทและเกิดจากการทำซ้ำ CAG trinucleotide ในยีน huntingtin (HTT) สิ่งนี้จะสร้างโปรตีนฮันติงตินที่กลายพันธุ์ด้วยโครงสร้างโมเลกุลที่ผิดพลาด สาเหตุมาจากการตายของเซลล์ประสาทโดยไม่ได้ตั้งใจผู้ป่วยต้องทนทุกข์ทรมานจากความผิดปกติของการเคลื่อนไหวที่ก้าวหน้าโดยมีการหดตัวของกล้ามเนื้อโดยไม่สมัครใจและการเปลี่ยนแปลงทางจิตใจ โรคเรื้อรังนี้นำไปสู่การเสียชีวิตของผู้ป่วยหลังจากผ่านไปโดยเฉลี่ย 15 ปี ปัจจุบันยังไม่มีการบำบัดสำหรับโรคนี้ อย่างไรก็ตามแนวทางการรักษาบางอย่างกำลังอยู่ในระหว่างการศึกษาในการศึกษา

ศาสตราจารย์คริสตินไคลน์ประธานสมาคมประสาทวิทยาแห่งเยอรมัน (DGN) รายงาน [1]: "การบำบัดเริ่มต้นที่จุดใดจุดหนึ่งในกระบวนการอ่านดีเอ็นเอหรือที่การแสดงออกของการล่าสัตว์

ในการศึกษาในปัจจุบันได้มีการตรวจสอบสารออกฤทธิ์ IONIS-HTTRX ซึ่งเป็นโอลิโกนิวคลีโอไทด์ที่เป็นแอนตี้เซนส์ IONIS-HTTRX ได้รับการออกแบบมาเพื่อยับยั้ง HTT Messenger RNA และจึงลดความเข้มข้นของโปรตีนฮันติงตินที่กลายพันธุ์ เนื่องจากโอลิโกนิวคลีโอไทด์แอนติเซนส์ไม่สามารถข้ามกำแพงเลือดและสมองได้จึงต้องฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำ

ตั้งเป้าหมาย

ในการศึกษาในปัจจุบันได้มีการตรวจสอบความปลอดภัยและประสิทธิผลของ IONIS-HTTRX ซึ่งเป็นโอลิโกนิวคลีโอไทด์ซึ่งเป็นแอนตี้เซนส์ [2]

ระเบียบวิธี

คณะทำงานของ Tabrizi ได้ทำการศึกษาแบบ randomized, double-blind phase 1-2a รวมผู้ป่วย Chora Hungtington ที่เป็นผู้ใหญ่ที่เป็นโรคในระยะเริ่มต้น พวกเขาได้รับการสุ่มเพื่อรับ IONIS-HTTRX หรือยาหลอกในอัตราส่วน 3: 1 ทุก 4 สัปดาห์ใน 4 ครั้งเป็นยาลูกกลอนในช่องปาก

การเลือกขนาดยาพิจารณาจากการศึกษาทางคลินิกกับหนูและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ไม่ใช่มนุษย์

จุดสิ้นสุดของการศึกษาหลักคือความปลอดภัยของสารและจุดสิ้นสุดทุติยภูมิคือเภสัชจลนศาสตร์ของ IONIS-HTTRX และความเข้มข้นของโปรตีนฮันติงตินที่กลายพันธุ์ในน้ำไขสันหลัง

ผล

การศึกษาในปัจจุบันมีผู้ป่วยโรคฮันติงตันทั้งหมด 46 ราย 34 ในจำนวนนี้ถูกสุ่มให้เข้ากลุ่ม IONIS-HTTRX และผู้ป่วย 12 รายได้รับยาหลอก กลุ่ม IONIS-HTTRX ได้รับสารออกฤทธิ์ในปริมาณที่เพิ่มขึ้นจาก 10 มก. ถึง 120 มก. ผู้ป่วยแต่ละรายได้รับยาทั้งสี่ขนาดและเสร็จสิ้นการศึกษา

อาการไม่พึงประสงค์จากยาระดับ 1 และ 2 เกิดขึ้นใน 98% ของผู้ป่วย ไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรงในผู้ป่วย IONIS-HTTRX นอกจากนี้ยังไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องทางคลินิกในพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการ

การรักษาด้วย IONIS-HTTRX ส่งผลให้โปรตีนฮันติงอินที่กลายพันธุ์ในน้ำไขสันหลังลดลงขึ้นอยู่กับขนาดยา
(เปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงโดยเฉลี่ยตามค่าฐาน: 10% ในกลุ่มยาหลอกในกลุ่ม IONIS-HTTRX: -20% โดยมีสารออกฤทธิ์ 10 มก., -25% พร้อม 30 มก., -28% พร้อม 60 มก., -42% ด้วย 90mg และ -38% ที่ 120mg ของสารออกฤทธิ์)

การทดสอบระบบประสาทการทำงานความรู้ความเข้าใจและจิตเวชไม่พบความแตกต่างระหว่างจุดเริ่มต้นและจุดสิ้นสุดของการศึกษา

สรุป

ผู้เขียนของการศึกษาสรุปได้ว่าการให้ IONIS-HTTRX ในช่องปากดูเหมือนจะไม่เกี่ยวข้องกับอาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงในผู้ป่วยที่เป็นโรคฮันติงตันในระยะเริ่มต้น พวกเขายังสังเกตเห็นการลดลงขึ้นอยู่กับขนาดของความเข้มข้นของโปรตีนฮันติงตินที่กลายพันธุ์

อย่างไรก็ตามผู้เขียนชี้ให้เห็นอย่างชัดแจ้งว่าไม่มีคำแถลงทางสถิติเกี่ยวกับประสิทธิผลทางคลินิกของสารออกฤทธิ์ที่อาจได้รับจากการศึกษา ศาสตราจารย์ดร. med. Alexander Münchauหัวหน้าศูนย์Lübeck Center for Rare Diseases (ZSE) อธิบายว่า“ มันเป็นสัญญาณที่บ่งบอกอย่างชัดเจนว่าการแสดงออกของโปรตีนฮันเตอร์ตินที่มีข้อบกพร่องในเหล้าลดลง อย่างไรก็ตามในที่สุดเรายังไม่ทราบว่าความเข้มข้นของ Htt เป็นสาเหตุของโรคหรือเป็นเพียงพารามิเตอร์ตัวแทนเท่านั้น ต้องเน้นย้ำว่าจนถึงขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานที่เชื่อถือได้ว่าการลดการล่าสัตว์ในน้ำไขสันหลังยังนำไปสู่การปรับปรุงภาพทางคลินิก จำนวนผู้ป่วยและระยะเวลาของการศึกษาไม่เพียงพอสำหรับเรื่องนี้ในการศึกษาระยะที่ 2 นี้ "

แนวโน้ม

การศึกษาระยะที่ 3 ที่ควบคุมด้วยยาหลอก "GENERATION-HD1" เริ่มต้นในปี 2561 ซึ่งมีศูนย์เยอรมัน 5 แห่งเข้าร่วมด้วย ที่นี่ผู้ป่วยที่มีอาการ 660 รายจะถูกรวมเข้าด้วยกันและได้รับ oligonucleotide antisense ในปริมาณต่างๆ

"นอกเหนือจากการตรวจทางห้องปฏิบัติการอย่างละเอียดแล้วโปรโตคอลการศึกษายังจัดให้มีชุดการทดสอบทางคลินิกเกี่ยวกับมอเตอร์ความรู้ความเข้าใจและจิตสังคมของโรค" Münchauอธิบาย "เพื่อที่เราจะได้ทราบในอนาคตอันใกล้ว่าการบำบัดจะ ยังแสดงผลทางคลินิกที่เราหวังไว้อย่างเร่งด่วนด้วย "