เปิดตัว Lokelma สำหรับภาวะโพแทสเซียมสูง

ยา Lokelma จาก AstraZeneca ได้รับคำแนะนำการอนุมัติจากคณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) ของ European Medicines Agency (EMA) เมื่อวันที่ 24 กุมภาพันธ์ 2017 การอนุมัติของสหภาพยุโรปตามมาในวันที่ 22 มีนาคม 2018 สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะโพแทสเซียมสูง จากการศึกษาทางคลินิกระยะ IIIb พื้นที่บ่งชี้ได้รับการขยายในปี 2020 เพื่อรวมผู้ป่วยที่เป็นโรคไตระยะสุดท้ายในการฟอกเลือด ยาดังกล่าวจะเปิดตัวในตลาดเยอรมันในวันที่ 1 เมษายน 2564

Lokelma ใช้ทำอะไร

ผลิตภัณฑ์ยา Lokelma มีสารโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตและใช้ในการรักษาภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง (ระดับโพแทสเซียมในเลือด> 5.0 mmol / l) ในผู้ใหญ่ ภาวะโพแทสเซียมสูงเกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยโรคหัวใจล้มเหลวโรคไตเรื้อรังหรือโรคเบาหวานและ จำกัด การใช้ยาที่มีผลต่อ RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system) ในผู้ป่วยฟอกไตภาวะโพแทสเซียมสูงในกลุ่ม predialytic อย่างต่อเนื่องมักเกิดขึ้นเนื่องจากการขับโพแทสเซียมในไตลดลง

Lokelma ใช้อย่างไร?

Lokelma มีจำหน่ายในรูปแบบผงระงับช่องปากในซอง 5 กรัมและ 10 กรัมและสามารถรับประทานได้ทั้งที่มีหรือไม่มีอาหาร เนื้อหาของซองหนึ่งควรเทลงในแก้วด้วยน้ำประมาณ 45 มล. และคนให้เข้ากันก่อนบริโภค ผลลัพธ์ที่ได้คือสารแขวนลอยที่ขุ่นมัวซึ่งควรดื่มตราบเท่าที่ไม่มีผงแป้งตกตะกอน ควรตรวจสอบให้แน่ใจว่ามีการใช้งานเนื้อหาทั้งหมด

ปริมาณ

Lokelma มีปริมาณที่แตกต่างกันในขั้นตอนการแก้ไขและการบำรุงรักษาเช่นเดียวกับในผู้ป่วยที่ต้องฟอกไต

ในขั้นตอนการแก้ไขภาวะโพแทสเซียมสูงจะมีการระงับ 10 กรัมวันละสามครั้ง โดยปกติจะถึง normokalaemia (3.5-5.0 mmol / l) หลังจาก 24 ถึง 48 ชั่วโมง หากไม่เป็นเช่นนั้นหลังจาก 48 ชั่วโมงการรับประทาน Lokelma สามารถทำซ้ำได้หนึ่งครั้งตามตารางการให้ยาที่ระบุไว้ หากไม่มีการปรับปรุงหลังจาก 72 ชั่วโมงควรพิจารณาการบำบัดแบบอื่น

ปริมาณที่แนะนำสำหรับการป้องกันภาวะโพแทสเซียมสูง (ระยะการบำรุงรักษา) คือ 5 ก. Lokelma วันละครั้ง ควรกำหนดขนาดยาให้ต่ำที่สุดและไม่ควรน้อยกว่า 5 ก. วันเว้นวันหรือไม่เกิน 10 ก. วันละครั้ง

ในผู้ป่วยล้างไตควรให้ Lokelma เฉพาะวันที่ไม่ต้องฟอกไต ปริมาณเริ่มต้นที่แนะนำคือ 5 ก. วันละครั้ง ขึ้นอยู่กับระดับโพแทสเซียมในซีรั่ม predialytic ที่วัดได้หลังจากช่วง interdialytic ที่ยาวนาน (LIDI) สามารถปรับขนาดยาขึ้นและลงได้ทุกสัปดาห์เพื่อให้ได้ normokalaemia หากจำเป็นสามารถปรับขนาดยาได้ทุกสัปดาห์โดยไม่ต้องฟอกไตในขั้นตอน 5 ก. ถึง 15 ก. วันละครั้ง ขอแนะนำให้ตรวจสอบโพแทสเซียมในเลือดทุกสัปดาห์ระหว่างการปรับขนาดยา

Lokelma ทำงานอย่างไร?

Lokelma ประกอบด้วยสารออกฤทธิ์โซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตซึ่งเป็นสารอนินทรีย์ที่ไม่ใช่โพลีเมอร์ที่มีโครงสร้างจุลภาคสม่ำเสมอที่ไม่ถูกดูดซึม โซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตทำหน้าที่แลกเปลี่ยนไอออนบวก ในระบบทางเดินอาหารทั้งหมดสารออกฤทธิ์จะดูดซับโพแทสเซียมไอออนบวกเพื่อแลกเปลี่ยนกับไฮโดรเจนและโซเดียมไอออนบวก ช่วยลดโพแทสเซียมในเลือดและเพิ่มการขับโพแทสเซียมในอุจจาระเพื่อรักษาภาวะโพแทสเซียมสูง การลดลงของระดับโพแทสเซียมอาจเกิดขึ้นได้หลังจากผ่านไปหนึ่งชั่วโมงและโดยปกติแล้วจะมีภาวะปกติถึง normokalaemia หลังจาก 24 ถึง 48 ชั่วโมง สารออกฤทธิ์ไม่มีผลต่อความเข้มข้นของแคลเซียมหรือแมกนีเซียมหรือการขับโซเดียมออกทางปัสสาวะ

ข้อห้าม

ห้ามใช้ Lokelma ในกรณีที่แพ้สารออกฤทธิ์

ผลข้างเคียง

ผลข้างเคียงต่อไปนี้อาจพบได้บ่อย (≥1 / 100 ถึง <1/10) เมื่อใช้ Lokelma

  • ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (<3.5 mmol / l)
  • เหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องกับอาการบวมน้ำ

การโต้ตอบ

โซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตไม่ถูกดูดซึมหรือเผาผลาญโดยร่างกายและไม่คาดว่าผลของผลิตภัณฑ์ยาอื่น ๆ ต่อฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Lokelma

อย่างไรก็ตามสารที่ใช้งานอยู่โซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตมีผล จำกัด ต่อยาอื่น ๆ เนื่องจากการสลายตัวของไฮโดรเจนไอออนการรักษาด้วย Lokelma อาจทำให้ pH ในกระเพาะอาหารเพิ่มขึ้นชั่วคราว สิ่งนี้อาจส่งผลต่อการดูดซึมของยาต่างๆ ดังนั้นควรมีช่วงเวลาสองชั่วโมงระหว่างการใช้ Lokelma กับผลิตภัณฑ์ยาที่มีการดูดซึมขึ้นอยู่กับ pH ยาเหล่านี้ ได้แก่ :

  • ยาต้านเชื้อรา Azole
  • การบำบัดเอชไอวี
  • สารยับยั้งไทโรซีนไคเนส

สถานการณ์การศึกษา

Lokelma ได้รับการอนุมัติจากการศึกษาแบบสุ่ม, double-blind, placebo-controlled สามการศึกษาและการศึกษาแบบ open-label จากการศึกษาล่าสุด (DIALIZE) คณะกรรมาธิการสหภาพยุโรปได้อนุมัติการปรับปรุงปริมาณและการบริหาร Lokelma เพื่อรวมผู้ป่วยที่มีภาวะโพแทสเซียมสูงในการฟอกเลือดที่มีเสถียรภาพในการบำบัด

การศึกษาการอนุมัติพร้อมขั้นตอนการแก้ไขและการบำรุงรักษา

การศึกษาที่สำคัญสองการศึกษา ได้แก่ การศึกษาแบบหลายศูนย์การตาบอดสองข้างการศึกษาระยะที่สามแบบสุ่ม (NCT01737697 และการศึกษา HARMONIZE NCT02088073) ซึ่งรวมผู้ป่วยที่มีภาวะโพแทสเซียมสูง 753 และ 258 ผู้ป่วยได้รับโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตในปริมาณต่างๆ (1.25 ก. 2.5 ก. 5 ก. 10 ก. และ 5 ก. 10 ก. หรือ 15 ก. ตามลำดับ) หรือยาหลอก ในช่วง 48 ชั่วโมงแรกผู้เข้าร่วมการศึกษาได้รับปริมาณที่เหมาะสมหรือยาหลอกสามครั้งต่อวัน ผู้ป่วยที่ได้รับ normokalaemia หลังจากเวลานี้ได้รับการสุ่มใหม่เพื่อรับโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตหรือยาหลอกวันละครั้งจนถึงวันที่ 14 หรือวันที่ 28 ตามลำดับ จุดสิ้นสุดหลักคือระดับโพแทสเซียมในเลือดเฉลี่ยหลังจาก 48 ชั่วโมงและ 14 และ 28 วันตามลำดับ

ในทั้งสองการศึกษาระดับโพแทสเซียมในเลือดเริ่มต้นในกลุ่มโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตทั้งหมดต่ำกว่ากลุ่มยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ หลังจาก 48 ชั่วโมงระดับโพแทสเซียมในเลือดเฉลี่ยในการศึกษาแรกลดลงจากค่าเฉลี่ย 5.3 mmol / l เมื่อเริ่มการศึกษา 0.46 mmol / l (ช่วงความเชื่อมั่น 95% [95% CI] -0.53 ถึง -0.39) ใน กลุ่ม 2.5g 0.54 mmol / l (95% CI -0.62 ถึง -0.47) ในกลุ่ม 5g 0.73 mmol / l (95% CI -0, 85 ถึง -0.65) ในกลุ่ม 10g และ 0.25 mmol / l (95% CI -0.32 ถึง -0.19) ในกลุ่มยาหลอก (p <0.001 สำหรับการเปรียบเทียบทั้งหมด) ในช่วงเปิดฉลากระดับโพแทสเซียมในเลือดในการศึกษา HARMONIZE ลดลงจากเฉลี่ย 5.6 mEq / l เป็น 4.5 mEq / l ภายใน 48 ชั่วโมง เวลาเฉลี่ยในการเข้าถึง normokalaemia คือ 2.2 ชั่วโมง ประมาณ 84% (95% CI 79% -88%) ของผู้ป่วยมีระดับโพแทสเซียมทางสรีรวิทยาภายใน 24 ชั่วโมงและ 98% (95% CI 96% -99%) ภายใน 48 ชั่วโมง

นอกจากนี้ในการศึกษาทั้งสองในกลุ่มโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตทั้งหมดระดับโพแทสเซียมในเลือดในระยะสุ่มต่ำกว่ากลุ่มยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาครั้งแรกแสดงให้เห็นว่าโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกต 5 กรัมและ 10 กรัมดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญในการรักษาภาวะ normokalaemia (p = 0.008 และ p <0.001 ตามลำดับ) ภาวะโพแทสเซียมสูงเกิดขึ้นอีกในผู้ป่วยที่ได้รับสารออกฤทธิ์ในระยะเริ่มแรกแล้วจึงได้รับยาหลอก ในการศึกษา HARMONIZED ระดับโพแทสเซียมในเลือดก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน (5 g: 4.8 mEq / L [95% CI 4.6-4.9]; 10 g: 4.5 mEq / L [95% CI 4, 4-4.6]; 15 g : 4.4 mEq / l [95% CI 4.3-4.5], ยาหลอก: 5.1 mEq / l [95% CI 5.0-5, 2]; p <0.001 สำหรับการเปรียบเทียบทั้งหมด)

การศึกษาการลงทะเบียนด้วยการเพิ่มขนาดยา

การศึกษาที่สามเป็นการศึกษาแบบ double-blind, placebo-controlled phase II ที่มีการเพิ่มขนาดยาซึ่งรวมผู้ป่วย 90 รายที่เป็นโรคไตเรื้อรัง (อัตราการกรองไตโดยประมาณ [อัตราการกรองไตโดยประมาณ eGFR] 30-60 มล. / นาที / 1, 73m2 ) และมีภาวะโพแทสเซียมสูงผู้ป่วยได้รับการสุ่มให้เพิ่มขนาดโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกต (0.3 กรัม 3 กรัมและ 10 กรัม) หรือยาหลอกวันละสามครั้งพร้อมอาหารเป็นเวลาสองถึงสี่วัน จุดสิ้นสุดหลักคืออัตราการเปลี่ยนแปลงของโพแทสเซียมในเลือดพื้นฐาน (ค่าเฉลี่ย 5.1 mEql / L) ในช่วงสองวันแรกของการรักษา ทำได้ด้วยขนาด 3 กรัม (p = 0.048) และ 10 กรัม (p <0.0001) เมื่อเทียบกับยาหลอก ค่าเฉลี่ยที่ลดลงสูงสุดในกลุ่ม 10 g คือ 0.92 mEql / L (p <0.001) ในการเก็บปัสสาวะ 24 ชั่วโมงกลุ่มนี้พบว่าการขับโพแทสเซียมในปัสสาวะลดลง 15.8 mEq / 24 ชั่วโมงเมื่อเทียบกับค่าพื้นฐาน ในทางตรงกันข้ามการขับโพแทสเซียมของไตในกลุ่มยาหลอกเพิ่มขึ้น 8.9 mEq / 24 ชั่วโมง (p <0.001)

เปิดการศึกษาการลงทะเบียนฉลาก

ในการศึกษาแบบ open-label phase III แบบ single-arm ที่คาดหวังหลายศูนย์ (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokelma&draw=2&rank=6) ผู้ป่วย 751 รายที่มีภาวะโพแทสเซียมสูงได้รับการรักษาด้วยโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตและ ความปลอดภัยรวมทั้งผลกระทบระยะยาวของยาที่สังเกตได้ในช่วง 12 เดือน

ผู้ป่วยที่ได้รับ normokalaemia หลังจากขั้นตอนการแก้ไข (โซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกต 10 กรัมสามครั้งต่อวันเป็นเวลา 24 ถึง 72 ชั่วโมง) รวมอยู่ในขั้นตอนการบำรุงรักษาของการศึกษา ในระหว่างนี้ผู้ป่วยทุกรายได้รับโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตในขนาดเริ่มต้น 5 กรัมวันละครั้ง ขึ้นอยู่กับสูตรการไตเตรทขนาดยาอาจเพิ่มขึ้นหรือลดลงทีละ 5 กรัมวันละครั้ง (สูงสุด 15 กรัมวันละครั้ง) (สูงสุดอย่างน้อย 5 กรัมวันเว้นวัน) จุดสิ้นสุดหลักที่มากขึ้นคือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับ normokalaemia ในระหว่างขั้นตอนการแก้ไขและการบำรุงรักษา ในการวิเคราะห์หลังการศึกษาผู้ป่วยที่มีอัตราการกรองไตโดยประมาณ <30 หรือ≥ 30 มล. / นาที / 1.73 ตร.ม.

จากผู้ป่วย 751 รายรวม 289 (39%) 453 (60%) และ 9 (1%) มีค่า eGFR พื้นฐานที่ <30, ≥30มล. / นาที / 1.73 ลบ.ม. หรือค่าที่ขาดหายไป ในระหว่างขั้นตอนการแก้ไขผู้ป่วยจะได้รับ normokalaemia หลังจาก 72 ชั่วโมงใน 100% (eGFR <30 ml / min / 1.73m2) หรือ 95% (eGFR ≥30 ml / min / 1.73m2) ของผู้ป่วย สัดส่วนที่สอดคล้องกับ normokalaemia ในระหว่างขั้นตอนการบำรุงรักษาคือ 82% และ 90% ในวันที่ 365 ในระหว่างขั้นตอนการบำรุงรักษา 45% ของผู้ป่วยที่มี eGFR <30 หรือ≥30มล. / นาที / 1.73m2 เลิกกัน (n = 128) และ 33% (n = 148) ถอนตัวจากการศึกษาสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดคือความก้าวหน้าของโรคไต (n = 37, 13%) การเปลี่ยนแปลงค่าเฉลี่ยของระดับโพแทสเซียมในเลือดจากค่าพื้นฐานในระยะแก้ไขเท่ากับ -0.87 mmol / l (95% CI: -0.93 ถึง -0.82; p <0.001) ในผู้ป่วยที่มี eGFR <30 มล. / นาที / ลิตร 73m2 และ -0.86 (95% CI: -0.91 ถึง -0.81; p <0.001) ในผู้ป่วยที่มี eGFR ≥30มล. / นาที / 1.73 ตร.ม.

วิเคราะห์การศึกษา

การศึกษาแบบ multicenter, คาดหวัง, สุ่ม, double-blind, placebo-controlled phase IIIb DIALIZE (NCT03303521) ได้ตรวจสอบผลกระทบของโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตในผู้ป่วยล้างไต

การศึกษานี้ได้ลงทะเบียนผู้ป่วย 196 รายที่เป็นโรคไตวายระยะสุดท้ายที่ได้รับการฟอกเลือดสามครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือนและผู้ที่มีภาวะโพแทสเซียมสูง ผู้ป่วยได้รับการสุ่มตัวอย่างเป็นกลุ่ม verum (n = 97) และกลุ่มยาหลอก (n = 99) กลุ่ม verum ได้รับโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกต 5 กรัมวันละครั้งในวันที่ไม่มีการฟอกเลือด ขนาดยาได้รับการปรับขนาดโดยเพิ่มขึ้นทีละ 5 กรัมในช่วง 4 สัปดาห์จนถึงสูงสุด 15 กรัมเพื่อรักษาภาวะ normokalaemia จุดสิ้นสุดหลักคือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ในช่วงระยะเวลาการประเมินปริมาณยาคงที่ 4 สัปดาห์รักษาระดับโพแทสเซียม predialytic ในซีรัมที่ 4.0-5.0 mmol / L สำหรับการรักษาด้วยการฟอกเลือดอย่างน้อยสามในสี่ครั้งหลังจากช่วง interdialytic เป็นเวลานานและไม่ได้รับ การบำบัดฉุกเฉินเร่งด่วนจำเป็นต้องลดระดับโพแทสเซียมในเลือด

ในกลุ่ม verum 41.2% ของผู้ป่วยบรรลุจุดสิ้นสุดหลักเทียบกับ 1% ในกลุ่มยาหลอก (odds ratio [OR] 68.8; 95% CI 10.9-2810.9; p <0.001) การบำบัดฉุกเฉินเพื่อลดโพแทสเซียมในเลือดในช่วงระยะเวลาการรักษาเป็นสิ่งจำเป็นใน 2.1% ของผู้ป่วยที่ได้รับโซเดียมเซอร์โคเนียมไซโคลซิลิเกตเทียบกับ 5.1% ที่ได้รับยาหลอก