การแนะนำ Daurismo ใหม่ที่ AML

พื้นหลัง

หลังจากที่คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) ของ European Medicines Agency (EMA) ได้ออกคำแนะนำการอนุมัติสำหรับ Daurismo ของ บริษัท ยา Pfizer ในเดือนเมษายนในที่สุดยาก็ได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมาธิการยุโรปเมื่อปลายเดือนมิถุนายน จากนั้นยาดังกล่าวได้เปิดตัวในตลาดเยอรมันเมื่อวันที่ 15 สิงหาคม 2020

Daurismo ใช้ทำอะไร

เช่นเดียวกับ sonidegib, saridegib และ vismodegib Daurismo ที่มี glasdegib ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์อยู่ในกลุ่มของสารออกฤทธิ์ที่เรียกว่า hedgehog signaling pathway inhibitors

Daurismo ใช้ร่วมกับ cytarabine ในขนาดต่ำเพื่อรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ (AML) ที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยใหม่หรือทุติยภูมิเมื่อผู้ป่วยไม่มีสิทธิ์ได้รับเคมีบำบัดแบบเหนี่ยวนำมาตรฐาน ภาพทางคลินิกเป็นความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดไมอิลอยด์ที่แตกต่างกันทางพันธุกรรมซึ่งเกิดขึ้นโดยเฉลี่ยเมื่ออายุประมาณ 67 ปี

Daurismo ใช้อย่างไร?

Daurismo มีไว้สำหรับใช้ในช่องปากและได้รับการรับรองในรูปแบบของแท็บเล็ตเคลือบฟิล์มที่สามารถรับประทานพร้อมหรือไม่รับประทานอาหารได้ ผู้ป่วยควรรับประทานยาเม็ดในเวลาเดียวกันในแต่ละวัน

ปริมาณ

ขนาดที่แนะนำคือ Glasdegib 100 มก. วันละครั้งร่วมกับ cytarabine ขนาดต่ำ (20 มก. s.c) ในวันที่ 1 ถึง 10

Daurismo ทำงานอย่างไร?

กลาสเดกิบเป็นตัวยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณของเม่นโดยการจับกับตัวรับสมูทเทนด์ (Smo) ที่ก่อให้เกิดวิถีการส่งสัญญาณของเม่น

เส้นทางการส่งสัญญาณของเม่นเป็นเส้นทางการถ่ายทอดสัญญาณที่มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาตัวอ่อน มันถูกกระตุ้นโดยการจับโปรตีนเม่นกับตัวรับที่เรียกว่า Patched (Ptch) โดยที่โปรตีนทรานส์เมมเบรน Smo จะส่งสัญญาณภายในเซลล์ซึ่งจะยับยั้งการย่อยสลายของโปรตีนควบคุม Ci (Cubitus interruptus) หากไม่มีการกระทำของ Hedgehog Ci จะถูกแบ่งออกเป็นโปรตีนที่มีขนาดใหญ่ขึ้นซึ่งประกอบด้วยโปรตีน Costal, serine-threonine kinase Fused (Fu) และตัวยับยั้ง Fused การกระตุ้นโดยเม่นในที่สุดหมายความว่าโปรตีน Ci ไม่สามารถถูกย่อยสลายได้อีกต่อไปดังนั้นจึงไปถึงนิวเคลียสของเซลล์ สิ่งนี้นำไปสู่การลดกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัส GLI (เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ glioma) ในเซลล์ AML ซึ่งทำให้ศักยภาพในการก่อให้เกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวของเซลล์ AML ลดลง

อย่างไรก็ตามกลไกการออกฤทธิ์ของการรักษาร่วมกับไซตาราไบน์ยังไม่ได้รับการวิจัยอย่างเต็มที่

ข้อห้าม

ห้ามใช้ Daurismo หากคุณทราบว่าแพ้ง่ายต่อสารออกฤทธิ์หรือส่วนผสมอื่น ๆ ของยา

ผลข้างเคียง

อาการไม่พึงประสงค์ที่รายงานโดยทั่วไป (≥ 20%) ในผู้ป่วยที่ได้รับ Daurismo ได้แก่

  • โรคโลหิตจาง (45.2%) เลือดออก (45.2%)
  • ไข้ neutropenia (35.7%),
  • คลื่นไส้ (35.7%) ความอยากอาหารลดลง (33.3%)
  • ความเหนื่อยล้า (30.9%)
  • กล้ามเนื้อกระตุก (30.9%)
  • ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (30.9%)
  • ไพเร็กเซีย (29.7%)
  • ท้องร่วง (28.5%)
  • โรคปอดบวม (28.5%)
  • Dysgeusia (26.1%)
  • อาการบวมน้ำบริเวณรอบข้าง (26.1%)
  • อาการท้องผูก (25.0%) ปวดท้อง (25.0%)
  • ผื่น (25.0%)
  • Dyspnoea (25.0%),
  • อาเจียน (21.4%) และน้ำหนักลด (20.2%)

การโต้ตอบ

กลาสเดกิบถูกเผาผลาญโดย CYP3A4 เป็นส่วนใหญ่ CYP2C8 และ UGT1A9 มีบทบาทรองลงมาในการเผาผลาญ

เมื่อใช้พร้อมกันกับสารยับยั้ง CYP3A4 ที่แข็งแกร่งเช่น B. boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telaprevir, troleandomycin, voriconazole, ritonavir, เกรพฟรุตหรือน้ำเกรพฟรุตรวมทั้งสารกระตุ้น CYP3A4 ที่มีความเข้มข้นปานกลางเช่น B. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin ขอแนะนำให้ใช้ความระมัดระวังเนื่องจากอาจทำให้ glasdegib มีความเข้มข้นในพลาสมาเพิ่มขึ้น

ดังนั้นการจัดการพร้อมกันของตัวเหนี่ยวนำ CYP3A4 ที่แข็งแกร่งเช่น B. rifampicin, carbamazepine, enzalutamide, mitotane, phenytoin และสาโทเซนต์จอห์นนำไปสู่การลดความเข้มข้นของ glasdegib ในพลาสมา

เนื่องจาก Glasdegib อาจทำให้ช่วงเวลา QT ยืดออกไปได้ควรใช้ความระมัดระวังในการใช้ผลิตภัณฑ์ยาอื่น ๆ ในช่วง QT ร่วมกัน

Glasdegib น่าจะยังคงสามารถยับยั้งการขนส่งยาที่เป็นสื่อกลางโดย P-glycoprotein (P-gp) และ Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ดังนั้นจึงควรใช้สารตั้งต้น P-gp หรือ BCRP ที่มีดัชนีการรักษาแคบ (เช่นดิจอกซิน) ด้วยความระมัดระวังเมื่อใช้ร่วมกับกลาสดีกิบ

นอกจากนี้การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า glasdegib ในความเข้มข้นที่เกี่ยวข้องกับทางการแพทย์สามารถนำไปสู่การยับยั้ง MATE1 และ MATE2K

สถานการณ์การศึกษา

การอนุมัติ Daurismo โดยคณะกรรมาธิการยุโรปขึ้นอยู่กับผลของการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 BRIGHT 1003 ซึ่งมีการตรวจสอบประสิทธิภาพของกลาสเดกิบร่วมกับไซตาราไบน์ขนาดต่ำในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์เฉียบพลันหรือกลุ่มอาการ myelodysplastic

Glasdegib (100 มก.) ได้รับการบริหารอย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 28 วัน Cytarabine (20 มก.) ให้ในวันที่ 1 ถึง 10 ของ 28 วัน ผู้ป่วยได้รับการสุ่มตัวอย่าง 2: 1 และได้รับกลาสเดกิบร่วมกับไซตาราไบน์ (ผู้ป่วย 88 ราย) หรือไซทาราไบน์เพียงอย่างเดียว (ผู้ป่วย 44 ราย) การอยู่รอดโดยรวมเป็นจุดสิ้นสุดหลัก

ผล

ค่ามัธยฐานการรอดชีวิตโดยรวม (ช่วงความเชื่อมั่น 80% [CI]) คือ 8.8 (6.9–9.9) เดือนสำหรับกลาสเดกกิบ / ไซตาราไบน์และ 4.9 (3.5–6.0) เดือนสำหรับยาไซทาราไบน์โมโนบำบัด (อัตราส่วนความเป็นอันตราย 0.51; 80% CI, 0.39-0.67, P = 0.0004) Daurismo จึงเพิ่มเวลารอดชีวิตโดยรวมเกือบสองเท่า

การบรรเทาอาการสมบูรณ์ทำได้ในผู้ป่วย 15 (17.0%) ที่ได้รับ glasdegib / cytarabine และในผู้ป่วยรายหนึ่ง (2.3%) ที่ได้รับ cytarabine monotherapy (P <0.05)

อาการไม่พึงประสงค์ที่ไม่ใช่ทางโลหิตวิทยาระดับ 3/4 ได้แก่ โรคปอดบวม (16.7%) และความเหนื่อยล้า (14.3%) ด้วย glasdegib / cytarabine และโรคปอดบวม (14.6%) ด้วย cytarabine

!-- GDPR -->