ภาพรวมของการกลายพันธุ์ของโคโรนา

นับตั้งแต่มีการถ่ายโอนโรคซาร์ส - โควี -2 ไปยังมนุษย์เมื่อปลายปี 2562 ไวรัสได้กลายพันธุ์อย่างรวดเร็วเพื่อปรับตัวให้เข้ากับโฮสต์ใหม่ การปรับตัวดังกล่าวเป็นลักษณะของ zoonosis ของไวรัสซึ่งความกดดันที่เลือกส่งผลให้โปรตีนของไวรัสได้รับการปรับให้เหมาะสมสำหรับการมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนของเซลล์เจ้าบ้านของสายพันธุ์ใหม่ นอกจากนี้ลำดับกรดอะมิโนของไวรัสยังถูกเลือกเพื่อหลีกเลี่ยงการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวของร่างกายและเซลล์ที่รับรู้ชุดของเอพิโทรลที่แตกต่างกัน ในขณะที่ยีนของไวรัสทั้งหมดอยู่ภายใต้แรงกดดันทางวิวัฒนาการไกลโคโปรตีนในซองจดหมายของไวรัสจะถูกเลือกทั้งสองอย่างเพื่อการมีปฏิสัมพันธ์ที่ดีที่สุดกับตัวรับที่ผิวเซลล์และเพื่อหลีกเลี่ยงจากแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง

ด้วยระยะเวลาการไหลเวียนที่เพิ่มขึ้นไวรัสจึงได้รับตำแหน่งโพลีมอร์ฟิกนิวคลีโอไทด์ (การกลายพันธุ์การลบ) จำนวนมากขึ้นในกรอบการอ่านที่แตกต่างกันของจีโนมของไวรัส จากการเปลี่ยนแปลงของจีโนมเหล่านี้ไวรัสจะแบ่งออกเป็นกลุ่มหรือสาย

B.1.1.7 - ตัวแปรอังกฤษ

ตั้งแต่กลางเดือนธันวาคม 2020 บริเตนใหญ่ได้รับรายงานเกี่ยวกับการระบุและการแพร่กระจายที่เพิ่มขึ้นของตัวแปรความกังวล 202012/01 (VOC-202012/01) ไวรัสเหล่านี้อยู่ในสาย B.1.1.7 (501Y.V2V1) และแพร่กระจายส่วนใหญ่ทางตอนใต้และตะวันออกเฉียงใต้ของสหราชอาณาจักรตั้งแต่เดือนกันยายนปี 2020 ตามรายงานปัจจุบันของ Robert Koch Institute (RKI) เกี่ยวกับสายพันธุ์ไวรัสของ SARS-CoV-2 ในเยอรมนีเธอเป็นผู้รับผิดชอบร้อยละ 55 ของการติดเชื้อในสัปดาห์ที่ 09/2021

ตัวแปรดังกล่าวมีลักษณะการกลายพันธุ์จำนวนมากผิดปกติ 23 ครั้งโดย 8 ชนิดอยู่ในโปรตีนขัดขวาง (Δ69-70, Y144Del, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A และ D1118H) [1]:

  • การกลายพันธุ์ N501Y ภายในโดเมนที่มีผลผูกพันตัวรับ (RBD) มีลักษณะความสัมพันธ์ที่ผูกพันกับ ACE2 ของมนุษย์มากขึ้น
  • การลบ 69-70del (การลบΔH69 / ΔV70) ของกรดอะมิโนฮิสติดีนและวาลีนในตำแหน่ง 69 และ 70 สิ่งนี้อาจรบกวนการทดสอบ RT-PCR บางส่วนเพิ่มการติดเชื้อไวรัสและนำไปสู่การหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง
  • การลบ Y144 / 145del ซึ่งเห็นได้ชัดว่าเปลี่ยนรูปร่างของโปรตีนขัดขวางเพื่อให้สามารถหลบหนีแอนติบอดีบางชนิดได้
  • การกลายพันธุ์ของ P681H นั้นอยู่ติดกับบริเวณรอยแยกของ furin ทันทีซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทที่เป็นไปได้ในการแปรรูปโปรตีนที่ขัดขวาง
  • การกลายพันธุ์เพิ่มเติมบางส่วน E484K การกลายพันธุ์ของ E484K ไม่ใช่ตัวแปรใหม่ แต่เป็นการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นในตัวแปรที่แตกต่างกันและพบแล้วในตัวแปรแอฟริกาใต้ (B.1.351) และบราซิล (B.1.1.28) สิ่งที่เรียกว่าการกลายพันธุ์แบบหลบหนีนั้นอยู่ในโปรตีนสไปค์และดูเหมือนจะมีอิทธิพลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและอาจมีผลต่อประสิทธิภาพของวัคซีน

การตรวจจับ

การลบคุณลักษณะที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วΔ69 / 70 ผ่านการวิเคราะห์ RT-PCR ที่ปรับแล้วใช้เป็นเครื่องหมายในการตรวจจับตัวแปรนี้ แถบนี้หายไปในการตรวจจับซึ่งเป็นสาเหตุที่อยู่ในผลการทดสอบด้วย Spike Gene Target ล้มเหลว (SGTF) ถูกพูด

ความสำคัญ

ด้วยความช่วยเหลือของวิธีการสร้างแบบจำลองทางสถิติและพลวัตต่างๆคาดว่าความสามารถในการถ่ายโอนสัมพัทธ์ของตัวแปรใหม่นี้ขึ้นอยู่กับการวิเคราะห์สูงกว่าไวรัสดั้งเดิมประมาณ 50% [2] การประเมินครั้งแรกโดยคณะผู้เชี่ยวชาญของอังกฤษ NERVTAG (กลุ่มที่ปรึกษาไวรัสระบบทางเดินหายใจคุกคามใหม่และอุบัติใหม่) ระบุว่าอัตราการตายเมื่อเทียบกับ SARS-CoV-2 ที่ไม่กลายพันธุ์มีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้นเล็กน้อย

มีการวิเคราะห์ SGTF และกรณีที่ไม่ใช่ SGTF อย่างอิสระหลายครั้ง:

  • London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) รายงานว่าความเสี่ยงสัมพัทธ์ต่อการเสียชีวิตภายใน 28 วันของการทดสอบผู้ป่วยที่ติดเชื้อ VOC เทียบกับที่ไม่ใช่ VOCs เท่ากับ 1.35 (95% CI 1.08-1.68)
  • อิมพีเรียลคอลเลจลอนดอนระบุว่าอัตราส่วนเฉลี่ยของ CFR (กรณีเสียชีวิต) สำหรับผู้ติดเชื้อ VOC เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้รับ VOCs 1.36 (95% CI 1.18-1.56) โดยใช้วิธีการให้น้ำหนักแบบ case-control และ 1.29 (95% CI 1.07-1.54) โดยใช้วิธี CFR ที่ได้มาตรฐาน
  • มหาวิทยาลัยเอ็กซิเตอร์พบความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตของผู้ติดเชื้อ VOC เมื่อเทียบกับที่ไม่ใช่ VOC ที่ 1.91 (1.35-2.71)

จากการวิเคราะห์เหล่านี้ NERVTAG กล่าวว่ามีความเป็นไปได้จริงที่การติดเชื้อ B.1.1.7 จะเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับการติดเชื้อไวรัสที่ไม่ใช่ VOC

จากผลการศึกษาของอังกฤษซึ่งตีพิมพ์เมื่อวันที่ 10 มีนาคม 2564 ในวารสารการแพทย์ของอังกฤษพบว่าอัตราการเสียชีวิตของการติดเชื้อจากการกลายพันธุ์ของอังกฤษนั้นสูงกว่าสัตว์ป่า 64 เปอร์เซ็นต์ (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 1.32 ถึง 2.04)

อิทธิพลต่อวัคซีน

มีการศึกษาซึ่งแสดงให้เห็นว่าวัคซีนโคโรนาที่ได้รับการอนุมัติในปัจจุบันกับสายพันธุ์อังกฤษ B.1.1.7 ทำงานได้โดยไม่มีการกลายพันธุ์ของ E484K อย่างไรก็ตามการศึกษาทางคลินิกล่าสุดโดย Novavax และ Johnson & Johnson แสดงให้เห็นว่าวัคซีนของพวกเขามีประสิทธิภาพน้อยกว่าในแอฟริกาใต้เมื่อเทียบกับสหราชอาณาจักรหรือสหรัฐอเมริกาซึ่งน่าจะเกิดจากการกลายพันธุ์ของ E484K อย่างไรก็ตาม Novavax รายงานว่าวัคซีนของพวกเขามีประสิทธิภาพ 60% ในแอฟริกาใต้ การศึกษาของมหาวิทยาลัยออกซ์ฟอร์ดซึ่งยังไม่ได้รับการตรวจสอบแสดงให้เห็นว่าวัคซีนโคโรนา BNT162b2 และ AZD1222 มีผลคล้ายกันในตัวแปรของบราซิลเช่นเดียวกับตัวแปรอังกฤษ B.1.1.7

B.1.351 - ตัวแปรของแอฟริกาใต้

ในเดือนตุลาคมปี 2020 มีการระบุตัวแปร B.1.351 (20H / 501Y.V2) ในแอฟริกาใต้ซึ่งกลายเป็นจีโนไทป์หมุนเวียนที่โดดเด่นอย่างรวดเร็ว ตัวแปรดังกล่าวกลายพันธุ์อย่างรุนแรงกว่า B.1.1.7 โดยมีการกลายพันธุ์ 9 แบบ (L18F, D80A, D215G, L242-244del, R246I, K417N, E484K, N501Y และ A701V) ซึ่งสามรายการ (K417N, E484K และ N501Y) แสดงถึงการผูก ความกังวลเกี่ยวกับโดเมน (RBD) [3] B.1.351 เช่นเดียวกับ B.1.1.7 มีการกลายพันธุ์ N501Y ใน RBD ของโปรตีนขัดขวางซึ่งนำไปสู่ความสามารถในการถ่ายโอนที่เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ B.1.351 ยังมีการกลายพันธุ์เพิ่มเติมอีก 2 ชนิด (E484K และ K417N) ในโปรตีนขัดขวางซึ่งบ่งบอกถึงการหลบหนีของภูมิคุ้มกันที่อาจเกิดขึ้น

  • E484 เชื่อมโยงกับความผูกพันที่เพิ่มขึ้นกับ ACE2 ของมนุษย์และอาจรับผิดชอบต่อความจริงที่ว่าไวรัสไม่ได้รับการยอมรับจากแอนติบอดีอีกต่อไป
  • N501Y เพิ่มความสัมพันธ์ของโปรตีนสไปค์สำหรับ ACE2 โดยการสร้างพันธะไฮโดรเจนกับ ACE2 Y41
  • ในขณะที่ K417N ไม่ได้มีส่วนช่วยในการจับ ACE2 เช่นเดียวกับ E484K แต่ก็เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการจับแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางซึ่งสามารถหลีกเลี่ยงการตอบสนองทางอารมณ์ได้

ความสำคัญ

พรินต์สองชิ้นจากแอฟริกาใต้แสดงให้เห็นว่าตัวแปร 501Y.V2 ที่มีการแทนที่ Lys417Asn, Glu484Lys และ Asn501Tyr ใน RBD และ Leu18Phe, Asp80Ala, Asp215Gly, 242–244del และ Arg246Ile ในโดเมน N-terminal (NTD) มีความอ่อนไหวต่อการทำให้เป็นกลางน้อยกว่า sera จากบุคคลที่สัมผัสกับตัวแปรก่อนหน้านี้ หนึ่งในการศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการสูญเสียฤทธิ์ทำให้เป็นกลางโดยสิ้นเชิงในกลุ่มตัวอย่างในสัดส่วนที่สูง (21 [48%] จาก 44) [4] นอกจากนี้ยังมีการกล่าวถึงความสามารถในการส่งผ่านที่เพิ่มขึ้นสำหรับตัวแปรนี้และข้อมูลในหลอดทดลองที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้บ่งบอกถึงการเพิ่มขึ้นของความสัมพันธ์ของตัวรับ ACE2 เมื่อความหลากหลายของ E484K และ N501Y เกิดขึ้นร่วมกัน

อิทธิพลต่อวัคซีน

ผลการทดลองทางคลินิกของ AZD1222 พบว่ามีประสิทธิผล 74% ในสหราชอาณาจักร แต่มีเพียง 22% ในแอฟริกาใต้ [5] สำหรับ NVX-CoV2373 ประสิทธิภาพในสหราชอาณาจักรคือ 89% และในแอฟริกาใต้ 49% สำหรับ Ad26COV2.S พบความแตกต่างของประสิทธิภาพ 72% เทียบกับ 57% ในสหรัฐอเมริกาและแอฟริกาใต้ แม้จะมีทุกอย่าง แต่ Ad26COV2.S รายงานว่าสามารถป้องกัน COVID-19 ขั้นรุนแรงได้ 85% ในแอฟริกาใต้ ข้อมูลทั้งหมดนี้เป็นข้อมูลเบื้องต้นและมีไว้เพื่อการประมาณคร่าวๆเท่านั้น

เมื่อปลายเดือนกุมภาพันธ์ Moderna ประกาศว่า บริษัท ได้เสร็จสิ้นการผลิต mRNA-1273.351 ผู้สมัครวัคซีนเฉพาะตัวแปรเทียบกับตัวแปร B.1.351 และขณะนี้กำลังมีให้สำหรับขั้นตอนทางคลินิกที่ฉันศึกษา ผู้สมัครบูสเตอร์เฉพาะตัวแปร mRNA-1273.351 ตามตัวแปร B.1.351 ซึ่งพบครั้งแรกในสาธารณรัฐแอฟริกาใต้ได้รับการทดสอบในขนาด 50 g และผู้สมัครบูสเตอร์หลายตัว mRNA-1273.211, mRNA 1273 ร่วมกับ mRNA-1273,351 ในวัคซีนเดียวในขนาด 50 µg

การศึกษาของมหาวิทยาลัยอ๊อกซฟอร์ดซึ่งยังไม่ได้รับการตรวจสอบแสดงให้เห็นว่าสายพันธุ์ของแอฟริกาใต้มีความทนทานต่อผลของวัคซีนโคโรนามากที่สุด

B.1.1.28 (หน้า 1) - ตัวแปรของบราซิล

ในรัฐอามาโซนัสของบราซิลตัวแปร SARS-CoV-2 P.1 (501Y.V.3) หรือที่เรียกว่า VOC-202101/02 ซึ่งมาจากบรรทัดอื่น (B.1.1.28) กำลังหมุนเวียนอยู่ เช่นเดียวกับ VOC อื่น ๆ มีหลายรูปแบบในโปรตีน S และการเปลี่ยนแปลงก็คล้ายกับตัวแปรของแอฟริกาใต้ ตัวแปรดังกล่าวมีการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโน 17 ชนิดโดย 10 ชนิดอยู่ในโปรตีนสไปค์ซึ่งรวมถึง 3 ชนิดที่ระบุว่ามีความกังวลมาก: N501Y, E484K และ K417T

ความสำคัญ

มีหลักฐานว่าการกลายพันธุ์บางอย่างในตัวแปร P.1 อาจส่งผลต่อความสามารถในการถ่ายโอนและโปรไฟล์แอนติเจน ตัวแปรใหม่จะลดประสิทธิภาพของวัคซีนที่มีอยู่หรือไม่และในระดับใดนั้นยังไม่สามารถประเมินได้อย่างน่าเชื่อถือ

อิทธิพลต่อวัคซีน

การศึกษาของมหาวิทยาลัยออกซ์ฟอร์ดซึ่งยังไม่ได้รับการตรวจสอบแสดงให้เห็นว่าวัคซีนโคโรนา BNT162b2 และ AZD1222 มีผลคล้ายกันในตัวแปรของบราซิลเช่นเดียวกับตัวแปรอังกฤษ B.1.1.7 ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่า P.1 อาจต้านทานการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เกิดจากวัคซีนได้น้อยกว่า B.1.351 และใกล้เคียงกับ B.1.1.7

ข. 1.429 - ตัวแปรแคลิฟอร์เนีย

B.1.429 หรือ CAL.20C ถูกพบครั้งแรกในเดือนกรกฎาคม 2020 โดยนักวิจัยจาก Cedars-Sinai Medical Center ในแคลิฟอร์เนียในตัวอย่างไวรัส 1,230 ตัวอย่างที่เก็บรวบรวมในลอสแองเจลิสตั้งแต่เริ่มการระบาดของโคโรนา B.1.429 มีลักษณะการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน 5 แบบ:

  • L4205V และ D1183Y ในยีน ORF1ab (ยีนสำหรับ polyproteins จำลอง)
  • S13I, W152C, L452R ในยีนโปรตีนขัดขวาง

ตัวแปรอาจโอนได้ แต่ไม่มีข้อมูลการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันสิ่งนี้ ในเดือนพฤศจิกายน 2020 B.1.429 คิดเป็น 36% ของตัวอย่างที่เก็บรวบรวมที่ Cedars-Sinai Medical Center และภายในเดือนมกราคม 2564 เท่ากับ 50% ข่าวประชาสัมพันธ์ร่วมจาก University of California, San Francisco, California Department of Health และ Santa Clara County Public Health Department ระบุเมื่อวันที่ 17 มกราคม 2021 ว่ามีการค้นพบตัวแปรดังกล่าวในหลายพื้นที่ทางตอนเหนือของแคลิฟอร์เนีย ตั้งแต่เดือนพฤศจิกายนถึงธันวาคม 2020 อุบัติการณ์ของความแตกต่างในกรณีต่อเนื่องจากแคลิฟอร์เนียตอนเหนือเพิ่มขึ้นจาก 3% เป็น 25%

ความสำคัญ

ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับผลกระทบของการกลายพันธุ์แต่ละตัวในตัวแปร สิ่งที่ทราบกันดีคือการกลายพันธุ์ของ L452R อาจส่งผลต่อการจับตัวของโมโนโคลนอลแอนติบอดีบางชนิดและนำไปสู่การหลบหนีจากภูมิคุ้มกัน ขอบเขตที่ตัวแปรมีอิทธิพลต่อผลของการฉีดวัคซีนและการติดเชื้อยังคงเปิดอยู่

ข. 1.525

B.1.525 ซึ่งระบุโดย Public Health England (PHE) ภายใต้การกำหนด VUI-202102/03 ไม่มีการกลายพันธุ์ของ N501Y เช่น B.1.1.7, B.1.351 และ B.1.1.28 แต่เป็นการกลายพันธุ์ของ E484K และการลบΔH69 / ΔV70 (การลบกรดอะมิโนฮิสติดีนและวาลีนในตำแหน่ง 69 และ 70) B 1.525 แตกต่างจากสายพันธุ์อื่น ๆ โดยการกลายพันธุ์ของ F888L ใหม่ (การแทนที่ phenylalanine (F) โดย leucine (L) ในโดเมน S2 ของโปรตีน spike) การกลายพันธุ์ทั้งหมดสามครั้งส่งผลต่อโปรตีนที่ขัดขวาง: Q52R, E484K และ Q677H

ภายในวันที่ 5 มีนาคมตรวจพบตัวแปรใน 23 ประเทศ ตรวจพบผู้ป่วยรายแรกในสหราชอาณาจักรและไนจีเรียในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2563 ณ วันที่ 24 กุมภาพันธ์มีการระบุผู้ป่วย 56 รายในสหราชอาณาจักร เดนมาร์กซึ่งจัดลำดับผู้ป่วย COVID-19 ทั้งหมดพบผู้ป่วย 113 รายในรูปแบบนี้ตั้งแต่วันที่ 14 มกราคมถึง 21 กุมภาพันธ์ซึ่ง 7 รายเกี่ยวข้องโดยตรงกับการเดินทางไปต่างประเทศไปยังไนจีเรีย

ความสำคัญ

เนื่องจากตัวแปรมีการล่อ E484 (เช่นตัวแปรของบราซิลและแอฟริกาใต้) จึงสันนิษฐานได้ว่าการกลายพันธุ์ที่เรียกว่าการหลบหนีนี้อาจมีผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและอาจมีผลต่อประสิทธิภาพของวัคซีน